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NOS ACTIONS EN FAVEUR

DE LA RECHERCHE

Force Hémato lance chaque année un appel d’offres auprès des différents groupes coopérateur afin de soutenir des projets de recherche. Chaque projet est financé à hauteur de 50 000 euros.

Par ailleurs, le Fonds de dotation aide également les jeunes chercheurs par le biais de prix : Le Prix Brigitte Merand et deux Prix de thèse respectivement financés à hauteur de 8000 euros et 2500 euros chacun.

Enfin, Force Hémato contribue au financement de protocoles cliniques menés par des groupes coopérateurs.

Ainsi depuis sa création en 2009, Force Hémato a soutenu la recherche à hauteur de 1 562 000 euros.

Projets de Recherche​

  • 2016

  • 2017

  • 2018

Etudes portant sur l'épidémiologie, la pharmaco-économie, l'éducation thérapeutique, les sciences humaines,

la qualité de vie et l'accompagnement des patients

Qualité de vie des Lymphomes et parcours de soins oncologique à 1 an post-chimiothérapie : QUALYPSO1

La période qui suit la fin de la chimiothérapie pour un lymphome malin (LM), alors que la maladie est en rémission complète et donc simplement surveillée selon des modalités de parcours de soins d’oncologie (PSO) très divers parce que non codifiés précisément, est très peu étudiée.

C’est pourtant pour le patient et ses aidants une période tourmentée dans la moitié des cas : problèmes psychologiques (fatigue, peur de la rechute, symptômes anxio-dépressifs variés), sociaux (perte d’argent, perte du travail, sentiment de déclassement), mais aussi troubles physiques séquellaires des traitements reçus (troubles infectieux, digestifs, cardiaques, douleurs, rhumatologiques).

Notre équipe à l’IUC de Toulouse travaille depuis 2006 sur des projets de recherche d’accompagnement des malades et de leur famille (Assistance des Malades Ambulatoires, AMA).

Elle a la meilleure expérience en France notamment depuis 2012 dans le suivi par un modèle original de « parcours de soins partagés », centré sur le généraliste et une infirmière dédiée à l’après-cancer (AMA-AC, >340 patients inclus à Toulouse), en lien avec l’hématologue référent.

Ensemble, avec des échelles de mesures spécifiques validées, ils vont explorer le « retour à la vie sans chimiothérapie », qui n’est jamais un « retour à la vie d’avant », pour mieux appréhender les troubles psychiques, physiques, sociaux et les combattre.

L’étude que nous proposons sous l’égide du LYSA consiste à utiliser nos échelles de mesure sur une population de patients traités à travers toute la France, à la fin de la chimio et à un an post-traitement, pour apprécier l’évolution bonne ou mauvaise des troubles constatés, et éventuellement d’identifier les PSO qui diminuent le risque d’altération prolongée de la qualité de vie des patients en rémission de leur LM.

Loïc Ysebaert

Fabien Despas

Rôle du lieu de la prise en charge de l'expertise clinique sur la qualité de la réponse au traitement par l'inhibiteur de tyrosine kinase dans la leucémie myéloïde chronique - Etude exhaustive à partir des registres de population entre 2006 et 2015

La Leucémie Myéloïde Chronique est une maladie rare (environ 800 nouveaux cas diagnostiqués chaque année en France) dont le pronostic a été transformé depuis le début des années 2000 grâce à la mise à disposition du premier traitement oral ciblé (c’est-à-dire qui bloque un élément spécifique à l’origine de la maladie). Cette maladie autrefois constamment mortelle après quelques années d’évolution, est devenue chronique ; il a été montré que ces patients ont une espérance de vie similaire à celle de la population non malade, à la condition de poursuivre le traitement de façon assidue et très prolongée, avec une surveillance régulière assurée par un spécialiste, apte à contrôler la réponse au traitement et à le modifier si toutefois il n’était plus ou pas assez efficace. Le suivi du marqueur de la maladie (transcrit bcr-abl) se fait sur une prise de sang, pour l’instant réalisée dans un nombre limité de laboratoires principalement hospitaliers.

La conséquence de ces progrès prodigieux est la nette augmentation du nombre de patients vivants avec cette maladie (qui a presque triplé depuis 2000) ce qui impose de réfléchir à de nouvelles organisations de la prise en charge des patients reposant sur des réseaux régionaux de soins en veillant à ce que la qualité des résultats reste excellente.

En France il existe un réseau de registres qui assurent la surveillance des cancers dans des zones géographiquement définies. Ces registres sont des sources de données (démographiques, circonstances de diagnostic, caractéristiques des maladies, parcours de soins, nature et résultats des traitement …), exhaustives, permettant de générer des informations applicables à l’échelle nationale. Cette étude s’appuie sur les 3 registres français des hémopathies malignes et a pour objectif principal de vérifier si le lieu de la prise en charge des patients influence la qualité de la réponse au traitement. Nous espérons pouvoir proposer une graduation et une optimisation des parcours de soins avec le souci de préservation des résultats et d’équité d’accès aux soins.

Pascale Cony-Makhoul

Biologie-Etudes translationnelles-Essais précoces

Histoire génétique de la transformation de la leucémie lymphoïde chronique en syndrome de Richter

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est la forme la plus fréquente de leucémie en Occident. Cette maladie indolente peut parfois évoluer vers un lymphome agressif, appelé syndrome de Richter (SR) dont le pronostic est très défavorable. Alors que la LLC a récemment fait l’objet d’importants progrès (caractérisation des gènes altérés, développement de traitements ciblés), le SR reste peu exploré et aucun des traitements les plus récents ne s’avèrent efficaces.

Notre projet a pour objectif de mieux comprendre les mécanismes à l’origine de la transformation de LLC en SR. Par séquençage de l’ADN de l’ensemble du génome codant, nous caractériserons en parallèle les altérations génétiques acquises dans les cellules tumorales du SR et de LLC chez un même patient.

Nous analyserons les échantillons tumoraux de 35 patients inclus dans un essai clinique évaluant une nouvelle approche d’immunothérapie (le blinatumomab).

Ce travail identifiera les évènements génétiques capable d’induire un SR à partir d’une LLC. Ces informations permettront ultérieurement de modéliser le SR pour mieux l’étudier et révéler de nouvelles stratégies thérapeutiques. Il permettra aussi d’identifier des facteurs pronostiques de réponse à l’immunothérapie. Une meilleure prise en charge du SR permettrait de lever l’un des derniers obstacles au contrôle à long terme de la LLC.

Romain Guieze

PETALs ddPCR - PEgylated interferon-a2a and TAsigna® for first-Line therapy of chronic phase CML patientS digital droplet PCR

Le traitement de la Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) a été révolutionné il y a maintenant 20 ans par l’introduction des traitements ciblés qui éliminent de manière sélective les cellules leucémiques. Cependant malgré l’efficacité remarquable de ces médicaments administrés par voir orale, la plupart des malades gardent un contingent stable de cellules leucémiques dans leur corps, ce qui nécessite la poursuite indéfinie de ces agents médicamenteux, ce qui peut être source d’effets indésirables à long voire à très long-terme. Cependant un petit nombre de patient peut accéder à l’arrêt définitif du médicament sans que sa leucémie reprenne un cours évolutif agressif.

Pour répondre à cette problématique le groupe français de la LMC (Groupe Fi-LMC) a développé un essai thérapeutique national dans la plupart des services d’hématologie des hôpitaux universitaires de France, l’essai PETALs qui compare un médicament puissant le Tasigna® pour la moitié des patients à ce même médicament associé à un ancien traitement de la maladie, l’interféron sous une nouvelle forme bien mieux tolérée et administrée en piqures.

Les résultats préliminaires de cet essai thérapeutique ou plus de 200 patients ont participé indépendant de l’industrie, mais soutenu par elle, lancé en 2014 indiquent que le groupe de patients ayant reçu l’association Tasigna® + Interféron répond mieux, plus profondément. Il est possible que le nombre de patients atteignant les critères définitifs d’arrêt des 2 médicaments soit plus élevés également mais ceci est en cours de suivi.
Une nouvelle technique de biologie moléculaire permettant la surveillance de la maladie, la PCR digitale (ou ddPCR) est en cours d’évaluation et permet de mesurer très finement la persistance ou non de cellules leucémiques dans le sang des patients atteints de cette leucémie, et nous pensons qu’elle permettrait de mieux discerner les patients qui répondent de manière excellente -et donc susceptibles d’arrêter définitivement et en toute sécurité leurs traitements- par rapport à ceux qui ne doivent pas arrêter leur traitement en raison d’une maladie toujours bien présente.

L’objectif de ce projet et de réanalyser tous les malades atteints de cette leucémie candidats à l’arrêt de traitement sur les critères actuels reposant sur la technique de biologie moléculaire de routine (dite RQ-PCR), par cette nouvelle méthode très sensible qu’est la ddPCR et d’évaluer dans ce contexte son utilité et sa fiabilité.

Franck-Emmanuel Nicolini

Co-inhibition de la voie IL7R-Jak-STAT et de Bcl2 dans les leucémies aigues lymphoblatique T de l'adolescent et du jeune adulte

Les leucémies aigües lymphoblastiques T (LAL-T) représentent une expansion de lymphocytes T immatures bloqués dans leur différenciation. Malgré les progrès thérapeutiques, cette pathologie touchant préférentiellement les adolescents et jeunes adultes (AJA) est associée à un mauvais pronostic. C’est le cas en particulier des LAL immature/ETP (Early T-cell Progenitor) qui se caractérisent par un profil clinique particulier (cortico-résistance, chimiorésistance, fréquence des rechutes). Les LAL immatures/ETP sont fréquemment associées à des mutations de la voie de signalisation IL7R-Jak-STAT et à une dépendance à une protéine empêchant la mort cellulaire, Bcl2.

La littérature suggère l’intérêt d’inhiber Jak dans les LAL portant une mutation IL7R-Jak-STAT. De manière intéressante, nos travaux (données non publiées) montrent que même en l’absence de mutation, la signalisation IL7R-Jak-STAT est anormale et peut être efficacement inhibée par le médicament ruxolitinib pour induire la mort de la tumeur.

Ce traitement pourrait par conséquent être étendu aux cas de leucémies exprimant l’IL7R indépendamment de la présence ou non de mutation sur la voie IL7R-JakSTAT. Cependant, il existe des cas de résistance primaire ou de sensibilité intermédiaire qu’il convient de contrecarrer. Dans ces cas, nous avons remarqué un profil anormal d’expression de Bcl2 et molécules apparentées (famille BH3) ne répondant pas à l’inhibition de Jak.

L’objectif de ce travail s’articule autour de plusieurs axes : i) Déterminer la signature de la voie IL7R-Jak-STAT dans le contexte pathologique des LAL-T, ii)Explorer le profil d’expression des protéines de la famille BH3 en fonction de l’expression de l’IL7R et des mutations de la voie IL7R-Jak-STAT, iii) Analyser in vitro la sensibilité des lymphoblastes en présence d’inhibiteur de Jak, de Bcl2 ou d’une combinaison des 2 pour rechercher une levée de résistance ou une synergie, iv) Analyser in vivo chez la souris leucémique la réponse au traitement conjoint anti-Jak et anti-Bcl2.

Les LAL-T ETP affectent les adolescents/adultes jeunes et sont associées à un pronostic défavorable. De nouveaux traitements sont indispensables pour en améliorer le pronostic. Le dogme actuel tend à privilégier les thérapies ciblées, c’est-à-dire à agir sur une protéine dont la population leucémique dépend. Nos travaux précédents montrent l’intérêt de combiner ces stratégies pour ‘attaquer la population leucémique’ sur plusieurs fronts. Ce modèle de thérapie multicible convergente représente une stratégie originale pour améliorer le pronostic des LAL ETP des AJA.

Ludovic Lhermitte

LEIA - Utilisation d’algorithmes d’intelligence artificielle et d’analyses épigénétiques pan-génomiques pour l’amélioration du diagnostic des lymphomes T matures

Les lymphomes non hodgkiniens (LNH) représentent la 6ème cause de cancer en France. Bien qu’ils ne constituent que 15% environ des LNH, les lymphomes T périphériques (LTP) sont l’un des sous-types associés à la mortalité la plus élevée. Non seulement ils sont particulièrement chimioréfractaires, mais ils sont également largement sous-étudiés tant sur le plan de la recherche fondamentale que de la recherche clinique. Ils restent à l’heure actuelle moins bien compris que les autres lymphomes en termes de physiopathologie, d’identification de la cellule tumorale d’origine ou de classification précise.

Dans le cadre de ce projet, nous proposons d’utiliser une technique récemment développée et dénommée ATAC-seq (assay for transposase-accessible chromatin using sequencing). Elle permet de répertorier les régions accessibles de la chromatine à l’échelle pan-génomique par séquençage haut débit, sorte de code barre génétique à plusieurs centaines de milliers de barres. L’objectif est d’évaluer le potentiel de cette technique pour la classification précise et rapide (<24-48H) des LTP à un coût largement inférieur aux autres techniques.

Avec une collection de plus de 700 échantillons rétrospectifs déjà disponibles, nous pensons proposer en moins de 24 mois une signature spécifique de chaque sous-type de LTP à l’aide d’algorithmes d’intelligence artificielle. Pour conclure, à la lumière des données de la littérature et des données préliminaires obtenues dans notre équipe, nous espérons pouvoir démontrer comment l’ATAC-seq présente une opportunité inégalée de modifier la pratique courante en hématologie.

Emmanuel Bachy

​Prix​

  • 2015

Premier Prix Brigitte Merand

Le 18 mars 2018, à l'Hôtel des Arts et Métiers à Paris, en présence des Professeurs Jean-Jacques SOTTO, Président de Force Hémato, Hélène MERLE-BERAL, François DREYFUS et Philippe COLOMBAT, le premier prix créé par le Fonds de recherche clinique en hématologie pour récompenser et soutenir les travaux d'un chercheur a été remis au Professeur Florence N'GUYEN KHAC de la Pitié Salpêtrière.

Ce prix qui sera attribué chaque année, portera le nom de Brigitte MERAND en hommage à une malade qui a lutté avec un grand courage contre sa maladie. 

  • 2016

Prix Brigitte Merand

Prix de thèses

  • 2017

Prix Brigitte Merand

Prix de thèses

  • 2018

Prix Brigitte Merand

Isabelle Plo-Azevedo

Les néoplasmes myéloprolifératifs (NMP) classiques sont des maladies hématologiques clonales et malignes qui regroupent la thrombocytémie essentielle, la polyglobulie de Vaquez et la myélofibrose qui est la plus grave. Ils peuvent évoluer à plus ou moins long terme vers des leucémies aiguës secondaires souvent incurables. Ils sont dus à des aberrations génétiques qui  inhibent le contrôle physiologique de la prolifération ce qui résulte dans une expansion incontrôlée de la production des globules rouges, des plaquettes ou des cellules granuleuses. Notre objectif est d’étudier l’étiologie et les mécanismes physiopathologiques des NMP pour développer des thérapies ciblées préventives et curatives.

Prix de thèses

Salomon Manier

Le myélome multiple (MM) est une hémopathie maligne incurable. Les anomalies du gène MYC sont responsables de la progression de la maladie. Cependant, il n’existe pas de traitement permettant de cibler MYC directement. Dans ce travail, nous avons identifié que les cellules surexprimant MYC nécessitent une forte activité de synthèse des protéines et qu’une nouvelle classe de médicaments appelée Rocaglate inhibe la synthèse des protéines et détruit ainsi préférentiellement les cellules de MM surexprimant MYC.

Nicolas Duployez

Etude des altérations génomiques acquises dans les leucémies aiguës myéloïdes impliquant le core binding factor


Les gènes RUNX1 et CBFB codent pour les sous-unités du core binding factor (CBF), facteur de transcription hétérodimérique essentiel de l’hématopoïèse définitive. La dérégulation du CBF est l'une des anomalies les plus fréquemment rencontrées dans les hémopathies malignes.

Puisque la perturbation seule du CBF est insuffisante au développement d’une leucémie aiguë myéloïde (LAM), les LAM impliquant le CBF sont considérées comme des modèles de leucémogénèse multi-étapes, nécessitant la coopération d’anomalies génétiques additionnelles.


Dans ce travail, je me suis intéressé aux LAM de type CBF, caractérisées soit par une t(8;21)/fusion RUNX1-RUNX1T1 soit par une inv(16)/fusion CBFB-MYH11, ainsi qu’aux LAM avec mutations germinales de RUNX1 (définissant la thrombopénie familiale avec prédisposition aux leucémies aiguës ou FPD/AML). Afin d’identifier des anomalies additionnelles, nous avons étudié les prélèvements de patients atteints de LAM CBF inclus dans les essais français ELAM02 (0-18 ans) et CBF2006 (18-60 ans) par séquençage à haut débit (n=215) et single nucleotide polymorphism-array (n=198). Les échantillons de 25 individus atteints de FPD/AML (issus de 15 familles), diagnostiqués entre 2005 et 2014, ont également été séquencés au stade thrombopénique et au moment de la transformation en leucémie aiguë.


Dans les LAM CBF, les mutations activatrices des voies tyrosines kinases (TK) sont les événements les plus fréquents quel que soit le sous-type de LAM CBF, comme cela a déjà été rapporté dans d’autres études. En revanche, les mutations affectant les gènes du remodelage chromatinien (notamment ASXL1 et son homologue ASXL2) ou du complexe de la cohésine sont identifiées à des fréquences élevées (41% et 18% respectivement) dans les LAM avec t(8;21) tandis qu’elles sont pratiquement absentes dans les LAM avec inv(16). Dans les LAM avec t(8;21), la coexistence de ces mutations avec les mutations de type TK est associée à un pronostic défavorable suggérant une synergie entre ces événements. D'autres événements fréquemment retrouvés incluent les mutations de ZBTB7A et DHX15 dans les LAM avec t(8;21) (20% et 6% respectivement) et les délétions/mutations de FOXP1 dans les LAM avec inv(16) (7%). Enfin, nous avons décrit la perturbation de CCDC26 comme une possible lésion associée à une signalisation aberrante des TK dans les LAM CBF (4,5% des cas).


Dans les FPD/AML, l'analyse mutationnelle a révélé l'acquisition d'un deuxième événement impliquant RUNX1 chez tous les patients ayant développé une LAM. Ce deuxième événement correspondait soit à une mutation somatique du second allèle de RUNX1 soit à la duplication de la mutation germinale de RUNX1 (par perte d'hétérozygotie sans anomalie du nombre de copies ou trisomie 21 acquise). En pratique clinique, cela suggère que la présence de deux mutations différentes de RUNX1 ou d'une seule mutation avec un ratio allélique supérieur à 50% chez un patient atteinte de LAM doit alerter sur la possibilité d’un syndrome FPD/AML sous-jacent.